Клеточный цикл

В норме клеточный цикл - это последовательность событий, приводящих к делению исходной клетки на две дочерние. Его подразделяют на четыре фазы (или стадии): S фаза (в ней происходит репликация ДНК) и М фаза (фаза митоза) разделены промежутками – это фазы G1 и G2. Покоящиеся клетки находятся в G0 фазе [30 ].

Для нервных клеток млекопитающих показано, что повторное вступление клетки в клеточный цикл зависит от внеклеточных сигналов. К ним относят митогенные стимулы (например, факторы роста FGF и EGF, тромбин, сыворотка) и факторы дифференцировки (цитокины, стрессорные влияния на клетку – такие как ультрафиолетовое излучение, или повреждающие ДНК воздействия) [ 31 ] . Эти сигналы осуществляют свое влияние через последовательную экспрессию, активацию и деактивацию так называемых белков клеточного цикла - комплексов циклинов (Cn) с циклин-зависимыми протеинкиназами (cdk). Cn/cdk комплексы обеспечивают развитие клеточного цикла, и тонко регулируются множеством механизмов: транскрипцией, фосфорилированием, протеолизом, а также активностью ингибиторов циклин-зависимых протеинкиназ (i-cdk). В ходе онтогенеза экспрессия и активное взаимодействие циклинов, Cn/cdk комплексов и i-cdk сопровождается выходом клетки из клеточного цикла, приводящим к дифференцировке. Во взрослом организме эти агенты участвуют в контроле клеточного цикла, а i-cdk останавливают пролиферацию нейронов, предотвращая появление опухолей.

Выход клетки из покоящегося состояния (фазы G0) и запуск фазы G1 обеспечивается так: митогенные стимулы активируют митоген-зависимые протеинкиназы (МАРК) и экспрессию циклина D (CnD) (рис. 1):

Рис. 1. Схема клеточного цикла.

Далее происходит образование комплекса CnD/cdk4 (или cdk6), который обеспечивает переход клетки из фазы G0 в фазу G1. Если в этот период экспрессия CnD подавляется (воздействием МАРК, активированных, например, в результате клеточного стресса), то происходит остановка клеточного цикла на стадии G1. В начале фазы G1 в клетке появляется CnE (деактивация которого также приводит к остановке клеточного цикла в G1 фазе). Для осуществления перехода в следующую фазу цикла – S фазу, необходимо образование CnE/cdk2 комплекса. В этой же G1 фазе начинает экспрессироваться CnA; и комплекс CnA/cdk2 обеспечивает вступление клетки в следующую (после стадии S) фазу G2 клеточного цикла. Недостаток CnA влечет за собой остановку клеточного цикла в G2. CnB, присутствующий в клетке в течение всей интерфазы, активируется в самом конце фазы G2 и образует комплекс с cdс2, необходимый для начала последней стадии цикла - М фазы. Деактивация CnB приводит к остановке клеточного цикла в фазе G2 [ 12, 33 ].